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在糖尿病治疗领域，胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其可显著改善T2DM的一些关键性病理生理缺陷，并具有减少死亡、改善动脉粥样硬化、减轻体质量、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益[1]，一直是备受瞩目的明星药物。基于对其他肠促胰素靶点的不断探索，近年来也衍生出许多GLP-1受体激动剂类的双受体激动剂、多受体激动剂等新型药物。不过，这些新药的临床获益是否能超越GLP-1受体激动剂备受期待。SURPASS-CVOT结果带来了新思考[2]：替尔泊肽在代谢改善方面表现出色，相较度拉糖肽在心血管保护方面展现出非劣效性。这一研究不仅引发了对代谢改善与心血管保护之间关系的重新思考，也进一步凸显了GLP-1受体激动剂在心血管保护中的重要地位。
改善代谢更强，却并不等于心血管保护更强？
在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病（T2DM）人群中，双受体激动剂替尔泊肽（最高15 mg）与对照组度拉糖肽（1.5mg）的对比研究结果表明，替尔泊肽在减重和降低糖化血红蛋白（HbA1c）方面表现出了更强的效果。在心血管保护方面，替尔泊肽的心血管保护作用非劣效于度拉糖肽[2]。这一结果引发了对代谢改善与心血管保护之间关系的深入思考。
在糖尿病治疗中，代谢改善通常包括降低血糖、减轻体重和改善血脂水平。这些指标的改善对于减少糖尿病并发症的发生具有重要意义。然而，糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因，对多重危险因素的综合干预可显著改善糖尿病患者心血管疾病的发生和死亡风险。心血管保护是一个更为复杂的过程，虽然替尔泊肽在代谢改善方面表现出色，但心血管保护效果相较度拉糖肽并未同步展现出更大的显著获益。而GLP-1受体在心脏、心血管系统中直接表达[3-4]，能够直接发挥对心血管系统的保护作用。
GLP-1在心血管保护中的“王牌地位”依然稳固
此前，在T2DM患者中，GLP-1受体激动剂的心血管获益已经得到了广泛的认可。例如：
SUSTAIN 6研究主要评估司美格鲁肽治疗T2DM的主要心血管不良事件（MACE）结局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。结果显示，司美格鲁肽组MACE风险下降26%（HR 0.74；95% CI：0.58~0.95；非劣效P<0.001；优效P=0.02）[5]。
在SUSTAIN 6研究[5]及事后分析[6-8]中，司美格鲁肽0.5/1.0mg的心血管获益在不同基线体重指数（BMI）、HbA1c、性别、年龄、心血管风险、糖尿病病程、种族的T2DM患者中，以及多或单血管动脉粥样硬化病变及无ASCVD的T2DM患者中均显示出一致获益。在对SUSTAIN 6和 PIONEER 6的汇总数据进行事后分析[9]时发现，无论既往是否存在心血管疾病及基线BMI如何，司美格鲁肽治疗均能改善T2DM患者的心肾结局，即使校正体重变化后，这种改善仍然存在，提示司美格鲁肽可能独立于血糖、体重、CVD病史等特征，对心肾系统具有直接作用。总而言之，司美格鲁肽的作用范围超越了血糖控制和体重管理，适用于患有心血管代谢疾病的人群。
在一项真实世界研究（REACH）中，司美格鲁肽在T2DM合并ASCVD患者中，相较于度拉糖肽，使MACE风险显著降低了23%[10]。另一项回顾性观察研究发现，相比于接受度拉糖肽治疗的T2DM患者，接受司美格鲁肽治疗的T2DM患者，全因死亡的风险显著降低（4.2%对比5.6%，p < 0.001；[HR 0.75；95%CI 0.72–0.78）；同样，接受司美格鲁肽治疗的T2DM患者，发生（5.2%对比5.6%；HR, 0.94；95% CI, 0.91–0.97；p < 0.001）、中风（5.8%对比6.4%；HR, 0.90；95% CI, 0.87–0.93；p < 0.001）和急性心力衰竭（5.3%对比6.1%；HR, 0.88；95% CI, 0.85–0.91；p < 0.001）的可能性更低[11]。
注：以上数据来自不同研究银河策略，人群基线不同，结果数据并非横向对比，仅供参考
2017年12月，司美格鲁肽注射液获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，此后在全球范围内广泛应用于临床，截至2025年，其临床应用已达8年，全球已有1000多万患者使用。在中国，司美格鲁肽注射液于2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于：①辅助饮食和运动以改善T2DM成人患者的血糖控制。②适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的MACE风险，成为中国首个且唯一※具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。2022年1月起，司美格鲁肽注射液被正式纳入国家医保药品目录，这使得该药物在中国的可及性大幅提高，进一步惠及了更多中国患者。
GLP-1受体激动剂在心血管-代谢全谱系中的广泛获益
GLP-1受体激动剂在心血管-代谢全谱系中的广泛获益自2017年在美国获批上市，2021年在中国获批上市，司美格鲁肽在心血管-代谢全谱系中的广泛获益得到越来越多的循证医学证据支持。多项试验显示，司美格鲁肽可改善患者结局，在心血管-代谢谱系中的特定人群中不仅可以带来心脏获益，还能保护肾脏、改善外周动脉疾病（PAD）、缓解代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、改善肝纤维化。
肾脏保护
FLOW研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国多中心临床试验，共纳入3533例T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者，在标准治疗基础上随机接受司美格鲁肽周制剂1.0mg或安慰剂治疗，计划试验时间约5年。结果显示，中位随访3.4年，司美格鲁肽1.0mg较安慰剂显著降低主要肾脏事件[估算（eGFR）较基线持续降低≥50%、eGFR持续<15mL/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、肾脏死亡或心血管死亡]的风险达24%（HR 0.76，95% CI 0.66～0.88，P=0.0003）[12]。这也是目前唯一※证实在T2DM合并CKD人群中可将肾脏事件风险降低24%的GLP-1受体激动剂。
目前，NMPA已正式批准司美格鲁肽注射液用于降低伴有CKD的T2DM成人患者，以改善eGFR持续下降、终末期肾病和心血管死亡的风险。司美格鲁肽成为了中国首个且目前唯一*同时具有降糖、保心和护肾三大适应证的GLP-1受体激动剂。至此，CKD治疗正式从“肾三联”升级为“新四联”：在RASi+SGLT2i+nsMRA的基础之上，加入了GLP-1RA，为CKD患者带来了新的用药选择。
改善PAD
STRIDE研究在20个国家的112个地点进行，纳入792名≥18岁、T2DM合并PAD、间歇性跛行且踝肱指数或趾臂指数降低的患者。结果表明，每周皮下注射1.0 mg司美格鲁肽可显著提高患者最大步行距离，52周时较基线最大步行距离相比，司美格鲁肽组提高了约21%，安慰剂组提高约8%（疗效比值：1.13，95%CI 1.06–1.21；p=0.0004）。且这一改善趋势自早期即开始显现，并持续至52周[13]。STRIDE研究也是首个聚焦T2DM合并早期PAD患者的随机对照试验，证实了司美格鲁肽在提升步行能力、缓解症状、改善生活质量方面的多重获益，也是目前唯一※在T2DM人群中证实可改善PAD功能结局的GLP-1受体激动剂。
※：截至2025年8月
缓解MASH、改善肝纤维化银河策略
2025年4月发表于《新英格兰医学杂志》的研究[14]显示，对于MASH伴2~3期肝纤维化的患者，经过72周的治疗期，司美格鲁肽相较于安慰剂在MASH缓解且肝纤维化无恶化和肝纤维化改善且MASH无恶化这两个方面都显示出了优效性。在MASH缓解且肝纤维化无恶化方面，司美格鲁肽组的比例为62.9%，安慰剂组为34.3%（P<0.001）；在肝纤维化改善且MASH无恶化方面，司美格鲁肽组比例为36.8%，安慰剂组为22.4%（P<0.001）。值得一提的是，这两个肝脏组织学终点在不同亚组人群中也都显示出了大体一致的结果，包括不同年龄段、性别、基线纤维化水平、糖尿病状态和BMI水平，这意味着司美格鲁肽对非糖尿病、非肥胖的MASH患者同样有效。
总 结
GLP-1受体激动剂在心血管保护中的“王牌地位”依然稳固。GLP-1受体激动剂通过多种机制实现心血管保护，其效果独立于血糖和体重控制。此外，GLP-1受体激动剂在心血管-代谢全谱系中拥有广泛的循证获益。未来的研究需要进一步探索代谢改善与心血管保护之间的关系，以开发出更有效的治疗策略。
参考文献：
[1]广东省药学会. 胰高血糖素样肽‐1 受体激动剂（GLP‐1RA）临床应用医药专家共识. 2023-4-21.
[2]investor.lilly.com/node/52671/pdf
[3]《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》专家组. 中国实用内科杂志,2023,43(1):32-38.
[4]顾程晨,唐峻岭,王煜非. 中华糖尿病杂志,2025,17(2):193-198.
[5]Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44.
[6]Leter LA, et al, Diabetes Obes Metab. 2020 Sep;22(9):1690-1695.
[7]Leiter LA, et al.Cardiovasc Diabetol. 2019 Jun 6;18(1):73.
[8]Verma S,et al.Diabetes Obes Metab. 2020 Nov;22(11):2193-2198.
[9]Zhou J, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Jul 24.
[10]https://www.novonordisk-us.com/media/news-archive/news-details.html?id=916349.
[11]Kishimori T, et al.Sci Rep. 2025 Jul 1;15(1):21333.
[12]Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121.
[13]Semaglutide and walking capacity in people with symptomatic peripheral artery disease and type 2 diabetes (STRIDE): a phase 3b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. ACC. MARCH 29-31,2025·CHICAGO.
[14]Sanyal AJet al. N Engl J Med 2025;392:2089-99.
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